Maksapuudulikkus tekib siis, kui elundi kahjustus põhjustab selle ebaõige toimimise ja seiskumise. Äge maksapuudulikkus on äkiline seisund, mille põhjuseks on sageli üleannustamine või mürgistus. Krooniline maksapuudulikkus on pikaajalise progresseeruva degeneratsiooni tagajärg ning seda põhjustavad sageli alkoholi kuritarvitamine, alatoitumus ja tsirroos. Muud maksapuudulikkuse põhjused hõlmavad teatud haigusi, nagu hepatiit ja hemokromatoos.
Mõned maksapuudulikkuse põhjused on äkilised, ühekordsed seisundid, mis põhjustavad organi ülekoormust ja seiskumist. Üks levinumaid maksapuudulikkuse põhjuseid on atsetaminofeeni üleannustamine, mis tekib siis, kui inimene võtab liiga palju atsetaminofeeni sisaldavaid käsimüügis olevaid valuvaigisteid. Teatud retseptiravimid ja homöopaatilised taimsed toidulisandid põhjustavad samuti maksapuudulikkust ning neid võib olla vaja vältida kõigil, kellel on varem esinenud maksaprobleeme. Ka mürgiste ainete, näiteks mürgiste seente allaneelamine võib maksa üle koormata ja on üks ohtlikumaid maksapuudulikkuse põhjuseid.
Erinevalt ägedast maksapuudulikkusest võivad kroonilise maksapuudulikkuse põhjused elustiili harjumuste või haiguste tõttu tekkida kuude, aastate või isegi aastakümnete jooksul. Pikaajaline liigne alkoholism on sageli seotud kroonilise maksapuudulikkusega, kuna regulaarne maksa ülekoormus võib põhjustada püsivaid kahjustusi. Tsirroos, alkoholismi ja rasvumisega seotud degeneratiivne maksahaigus, võib samuti põhjustada maksapuudulikkust, kuna elundi terve kude asendub aeglaselt kahjustatud ja mittetoimiva armkoega. Alatoitumus võib jätta maksa vajalikust toitumisest ilma, kahjustades selle võimet jäätmeid töödelda ja aja jooksul põhjustada püsivaid koekahjustusi.
Hepatiidina tuntud viirushaiguste perekonda peetakse maksapuudulikkuse üheks peamiseks põhjuseks. B- ja C-hepatiit levivad mõlemad kokkupuutel nakatunud vere või kehavedelikega ning võivad levida kaitsmata seksi, nahaaluse nõelte jagamise, sünnikanali kaudu ja harva nakatunud vereülekande kaudu. Mõlemad viiruse vormid ründavad otse maksa, suurendades oluliselt maksahaiguste, maksavähi ja maksapuudulikkuse tõenäosust. Mõnikord peetakse maksapuudulikkuse võimalikeks põhjusteks ka teisi viiruse vorme, nagu A- ja E-hepatiit.
Üks haruldasemaid maksapuudulikkuse põhjuseid on hemokromatoos, geneetiliselt pärilik maksaprobleem. See seisund põhjustab maksa liigse raua imendumist toidust. See ekstra raud ladestub seejärel maksas, põhjustades kroonilisi maksaprobleeme, nagu tsirroos. Selle seisundi sümptomid ei pruugi ilmneda enne, kui kandja jõuab keskeasse, kui raua kogunemine hakkab põhjustama märgatavaid probleeme.