Immuunsüsteemi pärssimine võib tekkida erinevatel põhjustel. Mõned inimesed pärivad haigusseisundid, mis mõjutavad immuunsüsteemi võimet oma tööd teha, samas kui teised saavad probleeme elundikahjustuse või nakkushaiguse kaudu. Paljud ravimid võivad samuti põhjustada immuunsüsteemi pärssimist, kuigi neil on teatud olukordades oma eelised. Immuunsüsteemi efektiivsust võivad mõjutada ka erinevad eluetapid, näiteks vanadus või rasedus, kuigi kuna see on loomulik, ei kuulu see üldiselt immuunsupressiooni meditsiinilise definitsiooni alla.
Haigus on immuunsüsteemi pärssimise sagedane põhjus. Tervetel inimestel kasutab immuunsüsteem mitmesuguseid rakke ja molekule, mis töötavad koos, et haigustele vastu seista. Kui haigusseisund mõjutab ühte või mitut nendest normaalsetest komponentidest, on kehal suurem oht haigestuda. Tingimused, mis võivad seda põhjustada, hõlmavad pärilikke probleeme, nagu globulineemia, DiGeorge’i sündroom või Wiscott-Aldrichi sündroom.
Mõned inimesed, kes kannatavad immuunsüsteemi pärssimise all, saavad oma probleemid infektsioonist. Nakkuslikud organismid, mis võivad tekitada nõrgenenud immuunvastuse, hõlmavad inimese immuunpuudulikkuse viirust (HIV). Isegi alatoitumine võib põhjustada immuunsüsteemi pärssimist, kuna organism ei saa piisavas koguses toitaineid, et hoida süsteemi komponente vajalikus kvaliteedis või koguses.
Elundite haigused või elundite vigastused, nagu ka diabeet, võivad samuti põhjustada immuunvastuse probleeme. Mõned organid, näiteks põrn, on otseselt seotud immuunvastusega ja nende eemaldamine mõjutab negatiivselt keha võimet end infektsiooni eest kaitsta. Teatud vähivormid võivad samuti kahjustada immuunvastuse tõhusust või vähihaige keemiaravi võib ise põhjustada immuunsupressiooni.
Erinevatel ravimitel, sealhulgas keemiaravil, on immuunsüsteemi pärssiv toime. Näiteks kortikosteroidid on ravimid, mis häirivad immuunsüsteemi põletikulist toimet ja vähendavad immuunvastust kaudselt immuunvastuse võimet kaitsta infektsiooni eest. Teisi ravimeid, nagu siirdatud patsientide immunosupressante, kasutatakse sihilikult selleks, et vältida immuunsüsteemi rünnakut elundi või koe võõrkehade vastu.
Väga väikestel lastel ja rasedatel on vähenenud immuunsus, mis võib põhjustada rohkem infektsioone kui teised inimesed. See on siiski normaalne, kuna laste immuunsüsteem ei ole veel täielikult välja arenenud ja rasedad naised peavad takistama oma immuunsüsteemi sündimata lapse ründamist. Need juhtumid ei kuulu tavaliselt immuunsupressiooni all kannatavate inimeste määratlusse. Vanemad inimesed on teine rühm inimesi, kellel on nakkusele vähem tugev reaktsioon ja keda samuti tavaliselt immuunsupressiooni rühma ei arvata, kuid kes peavad infektsiooniga kokku puutudes olema eriti ettevaatlikud.