Lümfisüsteem ja immuunsüsteem on kaks erinevat kehasüsteemi, kuid on mitmel viisil läbi põimunud. Immuunsüsteem eksisteerib kogu kehas, kuid suurem osa selle aktiivsetest komponentidest liigub mööda lümfisüsteemi füüsilist rada. Ilma lümfisoonteta muutuksid immuunsüsteemi mitmesugused funktsioonid peaaegu kasutuks. Suur osa keha kaitsemehhanismidest toetub valgelibledele ja lümfisüsteemist filtreeritud täiendavale hapniku vabanemisele. Need rakud transporditakse vajalikku piirkonda, et võidelda osakestega, mida immuunsüsteem peab võõraks ja võib-olla ohtlikuks.
Lümfisüsteemi ja immuunsüsteemi vahelist seost saab esmalt näha ühes lümfisüsteemi sekundaarses organis, lümfisõlmes. Organism võib vaadelda antigeenina kõiki valke, nagu neid, mis on kodeeritud gripiviiruses või mida leidub karpides. Loomade allergia põhjuseks võib tavaliselt olla ka soovimatu valgu olemasolu, nagu ka allergilise reaktsiooni puhul kassidele, kuna kasside kõõm sisaldab suures koguses spetsiifilist valku. Lümfisõlmed saavad antigeeni vereringesüsteemi kaudu lümfiteede kaudu ja seejärel “toovad” antigeeni naiivsetesse immuunsüsteemi rakkudesse, näiteks CD4 T-rakkudesse, et alustada ainele intelligentse immuunvastuse moodustumist. Lümfisõlmedes on ka kõrge kontsentratsioon immuunsüsteemi makrofaagid ehk rakud, mis seedivad soovimatuid aineid, aidates puhastada verd ja lümfi ennast.
Lümfotsüüdid, mis on teadaolevalt olulised nii lümfisüsteemis kui ka immuunsüsteemis, on teatud tüüpi valged verelibled, mida keha saab eristada spetsiifiliste immuunvahendatud ülesannete jaoks. Lümfotsüüdid kasvavad luuüdis, eriti keha pikkades luudes, nagu reieluu. Mõned lümfotsüüdid migreeruvad harknääre ja jagunevad T-rakkudeks, mis tuvastavad, ründavad otseselt või hävitavad patogeene mitmel muul viisil, olenevalt T-raku täpsest tüübist, millest lümfotsüüdist saab. Lümfotsüüdid võivad jaguneda B-rakkudeks ka siis, kui need on veel luuüdis. Küpsemisel panustavad B-rakud lümfisüsteemi ja immuunsüsteemi, luues ja kiirendades antikehi, et võidelda juba äratuntud nakkusosakestega kogu kehas.
Allergiat asjadele nagu tolm, hallitusseened ja õietolm vahendavad ka lümfisüsteem ja immuunsüsteem. Pärast kokkupuudet ärritava ainega toodavad allergilised inimesed selle suhtes tundlikke antikehi, T-rakke ja B-rakke. Antikehad seostuvad nuumrakkudega, teist tüüpi valgete verelibledega, mis toodavad histamiini, mis on kõige ilmsemate allergiliste sümptomite süüdlane.