On mõned erinevad tegurid, mis suurendavad Downi sündroomi riski, mis on elukestev geneetiline seisund, mis on põhjustatud kromosomaalsetest kõrvalekalletest, mis ilmnevad loote arengu ajal. Üldiselt on kaks kõige olulisemat Downi sündroomi riski suurendavat tegurit ema vanus ja haigusseisundi perekonna ajalugu. See võib tähendada, et vanem või pereliige on lihtsalt Downi sündroomi kandja, kuid tegelikult ei põe seda haigust või et pereliige või õde-vend on sellega sündinud. Downi sündroomi geenide esinemine perekonnas on üks olulisemaid tegureid, mis suurendab riski, et haigus võib haigestuda teisele lapsele.
Arstid on kindlaks teinud, et naistel, kes rasestuvad hilisemas elus, on suurem risk saada Downi sündroomiga laps. Üldiselt hakkab Downi sündroomi risk suurenema 35-aastaselt ja suureneb seejärel iga aastaga, mil naine jääb fertiilses eas. Naise raseduse ajal saab teha teste, mille abil saab hinnata Downi sündroomiga lapse sündimise riski, et naistel oleks võimalikult palju teavet. Mõned neist testidest võivad anda valeteavet ja arst võib tellida täiendavaid, veidi riskantsemaid teste, et teha kindlaks, kas lootel on Downi sündroom, kui esineb mõni muu riskifaktor.
Teine tegur, mis suurendab Downi sündroomi riski, on haigusseisundi perekonna ajalugu. Kui pereliigel on Downi sündroom, on võimalik, et vanem on geeni kandja ja võib selle lapsele edasi anda. Kui perekonna vennal või õel on Downi sündroom või kui lootel on varem kindlaks tehtud, et see haigus esineb, muudab see haigusseisundi uuesti ilmnemise palju tõenäolisemaks.
Peale nende tegurite, mis suurendavad Downi sündroomi riski, ei ole meditsiinilised uuringud tuvastanud muid käitumis- ega keskkonnategureid. Seisund võib tekkida juhuslikult, ilma tuvastatava meditsiinilise selgituseta. Spetsiifilised küsimused riskitegurite või geneetilise eelsoodumuse kohta tuleks suunata arstile. Ta oskab anda konkreetseid nõuandeid ja teavet selle kohta, mida peaks Downi sündroomiga lapse kasvatamisel eeldama, ja konkreetseid tervisemuresid, mida haigusseisund võib seostada, lisaks eeldatavatele muutustele füüsilises välimuses ja muudes intellektuaalsetes omadustes.