Trisoomia 21 tekib siis, kui lapsel on kõigis tema rakkudes kolm kromosoomi 21 tüüpilise kahe koopia asemel. Seda tüüpi ebanormaalne rakkude jagunemine toimub munaraku või seemneraku arengu ajal. Trisoomia 21 on vaieldamatult kõige levinum Downi sündroomi põhjus, kuna see esineb enam kui 90 protsendil juhtudest. Seisund ei ole pärilik, samuti pole teada mingeid keskkonna- või käitumuslikke põhjuseid. 2011. aasta seisuga pole samuti ravi.
Tavaline inimese rakk sisaldab 23 paari kromosoome või desoksüribonukleiinhappe (DNA) niidilaadseid ahelaid, mis kannavad geene lineaarses järjekorras. Iga paar koosneb ühest kromosoomist, mis pärineb inimese emalt ja teisest isalt, kokku 46 kromosoomi. Trisoomia tekib siis, kui kromosoomist on kolm koopiat tavalise kahe asemel. Seetõttu on inimesel, kes on sündinud kolme, mitte kahe kromosoomi 21. kromosoomi koopiaga igas rakus, trisoomia 21.
Tüüpilise paljunemise ajal algavad munarakud ja sperma rakud enne rakkude jagunemist 46 kromosoomi või 23 paariga. Selle jagamise käigus jagatakse 46 kromosoomi pooleks, nii et munarakk ja spermarakk lõpevad 23 kromosoomiga või iga paari ühe koopiaga. Kui seemnerakk viljastab munarakku, ühinevad 23 kromosoomi igas 46 kromosoomist või 23 uuest paarist koosnevaks komplektiks.
Trisoomia 21 võib tekkida siis, kui pooleks jaotatud 46 kromosoomiga munarakk või spermarakk säilitab kromosoomi 21 ühe koopia asemel mõlemad. Kui see munarakk või spermarakk seejärel viljastatakse, on lapsel igas kromosoomi 21 kolm koopiat. rakk: kaks ebanormaalsest rakust ja üks normaalsest rakust. See 21. kromosoomi lisakoopia põhjustab Downi sündroomi.
Kuna trisoomia 21 on põhjustatud rakkude ebanormaalsest jagunemisest, ei peeta seda pärilikuks seisundiks. Selle kromosomaalse vea allikat ei mõisteta, kuid ükski teaduslik uuring ei viita sellele, et kumbki vanem saaks selle tekitamiseks või vältimiseks midagi ette võtta. Geneetilisele seisundile ei ole teadaolevat ravi, kuid Downi sündroomiga lastele mõeldud varajase sekkumise programmid võivad aidata arendada kognitiivseid, sensoorseid ja motoorseid oskusi.
Kromosomaalset kõrvalekallet, nagu trisoomia 21, saab tuvastada, kui laps on emakas, analüüsides amnionivedelikku või platsenta rakke. Amniotsentees, koorionihaigete proovide võtmine ja perkutaanne nabavere proovide võtmine on kõik diagnostilised testid, mida saab raseduse ajal teha Downi sündroomi diagnoosimiseks. Seda tüüpi analüüsid on üldiselt palju täpsemad kui loote ultraheli, kuid võivad põhjustada raseduse katkemise ohtu.
21. kromosoom on inimese väikseim kromosoom ja arvatakse, et see sisaldab umbes 300–400 geeni. Lisaks Downi sündroomile on 21. kromosoomi geenid seotud ka teiste haigustega, sealhulgas Alzheimeri tõve, Romano-Wardi sündroomi ja mittesündroomse kurtusega. Mõned vähivormid, nagu äge lümfoblastiline leukeemia, on seostatud geneetilise materjali translokatsiooniga teiste kromosoomide ja 21. kromosoomi vahel.