Patsientidel tekib müelofibroos – mida nimetatakse ka krooniliseks ideopaatiliseks müelofibroosiks ja müeloidseks metaplaasiaks –, kui luuüdis olevad punased vere tüvirakud muteeruvad, põhjustades lõpuks luuüdi armistumise. Teadlased peavad veel kindlaks tegema mutatsiooni täpse põhjuse, kuigi on tuvastatud mitu häire arengu riskifaktorit. Uuringud on näidanud, et märkimisväärsel arvul müelofibroosiga patsientidel oli juba olemasolev vererakkude häire. Eksperdid usuvad, et kokkupuude teatud kemikaalide ja kiirgusliikidega võib samuti suurendada müelofibroosi tekkeriski. Ka vanus võib olla tegur, kuna enamik juhtudest esineb 50-aastastel ja vanematel inimestel.
Müelofibroosiga seotud geneetiline mutatsioon esineb luuüdis leiduvates tüvirakkudes; normaalsetes tingimustes arenevad need rakud punasteks verelibledeks. Tundmatu päästik põhjustab rakkude talitlushäireid, piirates tõsiselt punaste vereliblede tootmist, mis omakorda põhjustab aneemiat. Seejärel tüvirakud jagunevad; kõik jagunemisest moodustunud uued rakud kannavad samuti mutatsiooni, levides lõpuks kogu luuüdis. Punaste vereliblede defitsiit ja valgete vereliblede ülejääk võib põhjustada luuüdis armkoe teket, mis on müelofibroosi iseloomulik sümptom.
Kuigi mutatsiooni põhjus on üldiselt teadmata, usuvad teadlased, et teatud verehaigused suurendavad patsiendi müelofibroosi tekkeriski. Vera polütsüteemia, haigus, mille puhul punased verelibled prolifereeruvad ebatavaliselt suure kiirusega, kipub suurendama tõenäosust, et rakkudes tekib ja levib mutatsioon. Essentsiaalne trombotsütoos, mille puhul luuüdi toodab liiga palju trombotsüüte, suurendab riski sarnaselt.
Teine müelofibroosiga seotud riskitegur on liigne kokkupuude teatud tööstuskemikaalidega. Tolueen, tavaliselt kasutatav keemiline lahusti, on tuvastatud kui aine, mis võib põhjustada haigusseisundi arengut. Seda kemikaali kasutatakse paljudes tööstuslikes protseduurides, sealhulgas polüstüreeni tsementimisel, värvi lahustamisel ja isegi koolajiirupi tootmisel. Koguseid, millega inimesed igapäevaelus kokku puutuvad, peetakse üldiselt ohutuks, kuid ebaturvaline kokkupuude on haruldane.
Märkimisväärne arv müelofibroosi diagnoosiga patsiente jääb vanusevahemikku 50–70, mistõttu mõned eksperdid arvavad, et vanus mängib selle arengus olulist rolli. Vanem luuüdi võib olla altid mutatsioonile, kuigi pole selge, kuidas. 50-aastased ja vanemad inimesed võisid riskifaktorite kemikaalidega kokku puutuda rohkem kui nooremad, mis viitab võimalusele, et kahjulike kemikaalidega kokkupuute tagajärjed võivad olla kumulatiivsed.