Mis on tümidülaadi süntaas?

Kõik elusorganismid sünteesivad pidevalt uut desoksüribonukleiinhapet (DNA) ja parandavad kahjustatud DNA-d. Tümidülaadi süntaas (TS) on valk, mida leidub kõigis DNA-d tootvates organismides. See osaleb tümidiini, ühe DNA biosünteesis ja parandamises kasutatava nukleiinhappe tootmises.

DNA koosneb topeltheeliksist, milles on kaks nukleiinhapete kombinatsiooni, mis võivad selle struktuuri moodustamiseks üksteisega siduda. Tsütosiin seob guanidiini, adenosiin aga tümidiini. Tümidülaadi süntaas on tümidiini tootmise raja võtmeensüüm. See reguleerib nende nukleiinhapete nelja prekursori varustamist. Ilma selle ensüümita arenevad organismid ebanormaalselt või surevad.

Ühendites, mis on ainevahetuse vahendajad, näiteks need, mis osalevad tümidiini sünteesis, on sageli seotud kõrge energiasisaldusega fosfaatrühmad. Selliseid kemikaale peetakse fosforüülituks. Kõige rohkem energiat, mida fosfaadimolekulidest saab, saadakse kolmest molekulist, mida nimetatakse trifosfaatrühmaks. Kui fosfaatsidemed lõhustatakse, genereerib protsess energiat.

Kuna tümidülaadi süntaas on ensüüm, katalüüsib see reaktsioone kiiremini kui selle puudumisel. TS-i nukleiinhappesubstraat on uridiinmonofosfaat (dUMP). See katalüüsib metüülrühma CH3 lisamist dUMP-le, et saada tümidiinmonofosfaati (dTMP). Sellele molekulile lisatakse dTMP3 tootmiseks täiendavaid fosfaatrühmi teise ensüümi poolt. Kõrgelt fosforüülitud ühendit kasutatakse tümidiini allikana, et see siseneks kahjustatud ja äsja moodustuvatesse DNA ahelatesse.

Ensüüm toimib koos redutseeritud foolhappe derivaadiga, mida nimetatakse 5,10-metüleentetrahüdrofolaadiks või lühidalt 5-M. Täiendav ühend, mida toodetakse koos dTMP-ga, on dihüdrofolaat. See on foolhappe derivaat, tuntud ka kui vitamiin B10.

Arvestades, et tümidülaadi süntaasil on DNA sünteesis nii oluline roll, on see olnud farmaatsiauuringute sihtmärk. Ilma selle ensüümita DNA-d ei sünteesita. Sageli kasvab vähikude kiiremini kui ümbritsev normaalne kude. Seega sünteesib selline vähikude DNA-d kiiremini. Nukleiinhapete sünteesi inhibiitorid on loogilised kandidaadid testimiseks vähivastaste ainetena.

Tümidülaadi süntaasi inhibiitorid on näidanud, et neil on potentsiaal kontrollida teatud tüüpi vähktõbe inimestel. Sellistele ühenditele tunduvad eriti vastuvõtlikud kolorektaalsed vähid. Edukad inhibiitorid hõlmavad fluorouratsiili ja folaadiga sarnaseid kemikaale. TS-i inhibiitorite efektiivsus vähiravis näib olevat kõrgem kasvajate puhul, mille TS-i ekspressioon on madal, võrreldes nendega, mis toodavad suuremat kogust ensüümi.