Suurematel meeleolumuutustel või dramaatilistel järsutel muutustel kellegi meeleolus on palju erinevaid põhjuseid. Naistel võib esineda olulisi muutusi oma meeleolus, mis on tingitud günekoloogilistest protsessidest. Suured meeleolukõikumised võivad ilmneda ka meditsiiniliste probleemide, näiteks psühhiaatriliste häirete, kesknärvisüsteemi mõjutavate seisundite ja muude haiguste sümptomina. Inimesed võivad põhjustada ka oma meeleolu kõikumisi stressi, ravimite võtmise ja ainete kuritarvitamise kaudu.
Premenstruaalne sündroom (PMS), menopaus, perimenopaus ja hormonaalsed muutused raseduse ajal ja pärast seda põhjustavad sageli naiste meeleolumuutusi. Naised, eriti 20ndate lõpus ja 30ndate alguses, kogevad sageli igakuist PMS-i, mis võib põhjustada suuri meeleolumuutusi. PMS-i sümptomid on sageli kuude lõikes erineva intensiivsusega, nii et PMS-i all kannatajatel võivad meeleolumuutused olla väikesed. Samamoodi võivad vanemad naised, kellel on lähenemas või läbimas menopaus, kogeda suuri meeleolumuutusi, mis on põhjustatud nende keha hormonaalsetest muutustest. Lisaks võivad menopausi ajal hormonaalsetest muutustest tingitud unehäired põhjustada ka meeleolumuutusi.
Lisaks raseduse ajal esinevatele hormonaalsetele muutustele, mis võivad põhjustada meeleolumuutusi, võivad naised pärast sünnitust kogeda tõsiseid meeleolumuutusi sünnitusjärgse depressiooni sümptomina. Suured sünnitusjärgsed meeleolumuutused ei hõlma beebibluusi ega väikseid suhtumise muutusi, mis kestavad vaid paar päeva. Kõige tõsisemad sünnitusjärgse depressiooni juhtumid põhjustavad tõsiseid meeleolumuutusi, mis võivad olla sünnitusjärgse psühhoosi tunnuseks, mis hõlmab ka paranoiat ja hallutsinatsioone. Need depressioonihood kestavad sageli nädalaid või kuid ja võivad mõnel juhul muutuda ohtlikuks nii emale kui lapsele.
Psühhiaatriliste häiretega, eriti isiksusehäirete ja bipolaarse häirega inimesed kogevad sageli suuri meeleolumuutusi. Nende häirete spetsiifiliste põhjuste üle vaieldakse sageli, kuid arvatakse, et need tulenevad geneetika ja kasvatuse kombinatsioonist. Vaimuhaiguste ravi võib hõlmata psühhoteraapiat ja ravimeid; psühhootiliste meeleolumuutustega inimeste äärmuslikel juhtudel võib osutuda vajalikuks haiglaravi.
Kesknärvisüsteemi mõjutavad seisundid, nagu dementsus, ajukasvajad ja meningiit, põhjustavad sageli meeleolumuutusi. Südame-veresoonkonna haiguste ja kopsuhaiguste (nt emfüseem) hilisemates staadiumides on ajus sageli vere- ja hapnikupuudus, mis on vajalik õigeks funktsioneerimiseks, mis võib samuti põhjustada suuri meeleolumuutusi. Haiguse või seisundi korral regulaarselt võetavad ravimid võivad samuti kõrvalmõjuna põhjustada meeleolumuutusi.
Lisaks on retseptiravimite, tänavaravimite ja alkoholi kuritarvitajad vastuvõtlikud tõsistele meeleolumuutustele, mis langevad kokku nende tarvitamistsükliga. Kuritarvitaja võib tarvitamise ajal olla rõõmus või eufoorias ning saada vihaseks või masendusse, kui uimastid tema kehast väljuvad.