Hipokampuse seos depressiooniga seisneb selles, et stressist tingitud pidev glükokortikoidide vabanemine põhjustab hipokampust mõjutades depressiooni. Hipokampuses on suur hulk glükokortikoidi retseptoreid ja see atroofeerub, kui see on ülevalgustatud. Hipokampuse talitlushäire põhjustab tõsist, isegi kliinilist depressiooni. Võimalik on ka Cushingi sündroomina tuntud meditsiiniline seisund. Antidepressantide kasutamine on eelistatud meetod nende depressioonivormide raviks.
Hipokampus mängib olulist rolli lühiajalise mälu muutmisel pikaajaliseks mäluks. Inimeste lühiajaline mälu esineb prefrontaalses ajukoores. Hipokampus uurib neid uusi kogemusi neile, kes vajavad pikaajalist säilitamist, näiteks olulist sündmust või uut oskust. Kuna inimese emotsionaalne seisund mõjutab suuresti seda, kas lühiajalisest mälust saab pikaajaline või mitte, teavitavad teatud hormoonid hipokampust inimese emotsionaalsest seisundist. Glükokortikoidid on hormoonide klass, mis seovad otseselt hipokampuse ja depressiooni.
Glükokortikoidid on steroidhormoonid; igal inimkeha rakul on nende jaoks retseptorid. Need hormoonid aitavad reguleerida glükoosi taset ja vähendavad ravimina keha põletikku. Hipokampuses on nende ülesandeks fikseerida välklambi mälestused pikaajaliseks mäluks; välklambi mälestused on vahetud üksikasjad, mis ümbritsevad end emotsionaalselt erutavate uudiste kuulmisel. Kui aga inimene on pidevas tööst või muudest asjaoludest tingitud stressis, on glükokortikoidide vabanemine neerupealiste koorest tavalisest suurem. Mõju hipokampusele on füüsiliselt ja psühholoogiliselt kahjulik.
Kuigi pidev stress ei avalda sama efekti, mis tekib välkmäludega, harjub aju säilitama ainult stressi tekitavaid mälestusi, tekitades depressiooni. See omakorda tekitab rohkem stressi ja depressiooni. Hipokampusel ja depressioonil on ka füüsilised tagajärjed. Hipokampus kahaneb füüsiliselt vastusena pidevatele glükokortikoididele. Vähendatud suurus põhjustab atroofiat ja võib põhjustada mitmeid tõsisemaid psühholoogilisi seisundeid.
Sellest degeneratiivsest tsüklist võib tuleneda kliiniline depressioon. Inimene kogeb pidevalt madalat tuju ja kaotab huvi asjade vastu, mis varem pakkusid naudingut. Sellel seisundil on füüsilised kõrvalmõjud, nagu unetus ja kiire kaalutõus või -kaotus. Kliiniline depressioon võib avalduda ka seletamatu füüsilise valuna.
Teine seisund, mis võib tekkida hipokampuse ja depressiooni vahelise negatiivse seose tõttu, on Cushingi sündroom. Kortisooli ja glükokortikoidide taseme tõus põhjustab selle arengut. Kuigi muud haigusseisundid, nagu vähk, võivad kortisooli taset tõsta, on raskel depressioonil sama mõju. Cushingi patsiendil on torso kiire kaalutõus, seksuaalfunktsiooni kahjustus ja mitmed nahahaigused. Arstid testivad tavaliselt vähki ja muid eluohtlikke seisundeid enne, kui depressiooni peetakse algpõhjuseks.
Pole tähtis, kas seos hipokampuse ja depressiooni vahel põhjustab kerget depressiooni, kliinilist depressiooni või Cushingi sündroomi, on kliiniliselt kõige usaldusväärsem ravi antidepressantide kasutamine. Teatud tüüpi need ravimid võivad blokeerida glükokortikoidide imendumise hipokampuses, nii et sellel on võimalus normaalset funktsiooni taastada. Enamiku patsientide jaoks on ravimid seotud teraapiaseanssidega, mille abil saab avastada ja lahendada stressi.