Mitmed teaduslikud uuringud, millest enamik on viimastel aastakümnetel läbi viidud, näitavad, et epilepsia ja depressiooni vahel on tugev seos. Suurem osa selle seose tõendeid puudutab nende kahe tingimuse vahelist empiirilist korrelatsiooni. Depressiooni põdevatel inimestel on palju suurem tõenäosus haigestuda epilepsiasse ja epilepsiaga inimestel on palju suurem tõenäosus depressiooni langeda.
Tõendid nende tingimuste vahelise seose kohta on üsna veenvad. Ajakirjas Neurology avaldatud 2004. aasta uuring näitas, et epilepsiahaigete depressiooni määr näib olevat umbes kolm korda kõrgem kui teiste krooniliste haigustega inimestel. Samuti leiti, et depressioon jääb epileptikutel sageli ravimata, osaliselt seetõttu, et see avaldub teistmoodi kui tüüpilistel juhtudel. Näiteks tundub, et depressioonis epileptikud kogevad sageli ärrituvust ja ärevust. Epilepsiahaigete enesetappude määr on mõne hinnangu kohaselt kümme korda kõrgem kui tavapopulatsioonis.
Epilepsia ja depressiooni vahelise bioloogilise seose olemasolu on teoretiseeritud, kuid seda ei mõisteta hästi. Mõned teadlased on üldiselt väitnud, et neurotransmitterite dopamiini, serotoniini, norepinefriini ja GABA puudused võivad olla mõlema haiguse põhjuseks. Samuti on oletatud geneetilisi seoseid. Siiski on vähe eksperimentaalseid tõendeid, mis toetaksid või kirjeldaksid seda tüüpi seost täpsemalt.
Teadlikkus epilepsia ja depressiooni seostest on aeglaselt kasvanud. Kaasaegsed vaatlejad ütlevad, et epilepsiahaigete depressiooni on pikka aega ignoreeritud. Nad viitavad sellele, et see möödalaskmine oli tingitud veendumusest, et depressiooni sümptomid olid mõistlik, etteaimatav ja mittepatoloogiline reaktsioon epilepsiaga seotud kannatustele. Katsed sellele veendumusele vastu seista hõlmavad 2003. aastal ajakirjas Epilepsy Currents avaldatud uuringut, milles leiti, et epilepsia ja depressiooni vaheline seos ei intensiivistu järjest raskemate või sagedaste krampide korral.
Depressiooni olemasolu epilepsiaga inimestel mõjutab ravi ja elukvaliteeti. Mitmed uuringud on näidanud, et ravimatu epilepsia puhul, mida ei saa täielikult kontrollida, peaks depressiooni vähendamine olema olulisem eesmärk kui krampide sageduse vähendamine. See tähendab, et kui teatud arv krampe on vältimatu, paraneb elukvaliteet rohkem, kui hooldajad keskenduvad depressiooni ravile. Antidepressantide kasutamist epilepsiaga inimestel ei ole hästi uuritud. Mõned teadlased usuvad, et antidepressandid ja eriti selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) suurendavad krambihoogude tõenäosust, kuid see väide on vastuoluline.