Seletamatu kaalutõus võib tuleneda haigusseisundist, teatud retseptiravimite võtmisest ja tahtmatutest elustiili muutustest. Kilpnäärme häired ja hormonaalsed muutused on seletamatu kaalutõusu sagedased põhjused. Füüsilise aktiivsuse vähenemine ja ebatervisliku toidu tarbimise suurenemine on ilmne põhjus, kuid see võib omakorda ilmneda meeleoluhäirete tagajärjel. Diabeedi raviks ja raseduse ennetamiseks kasutatavad ravimid võivad samuti põhjustada äkilist kaalutõusu.
Hüpotüreoidism, mis põhjustab kilpnääre ebapiisava koguse hormoonide tootmist, on seletamatu kaalutõusu peamine põhjus. Kui kilpnääre ei tooda piisavalt hormoone, võib see põhjustada metaboolse taseme langust. Muud haigusseisundi sümptomid on enneaegselt hallid juuksed, kuiv ja sügelev nahk, akne ja kõrgenenud reaktsioon külmale temperatuurile. Seletamatu väsimus on häire täiendav sümptom, nagu ka suurenenud kaalutõus, mis esineb enamasti keha keskosas.
Steroidid ja teatud retseptiravimid võivad põhjustada seletamatut kaalutõusu. On teada, et rasestumisvastased tabletid põhjustavad teatud inimestel äkilist kaalutõusu. Arvatakse, et põhjuseks on hormonaalsed muutused, mida need pillid esile kutsuvad. Insuliin, mida kasutatakse selliste seisundite nagu diabeet, võib samuti põhjustada seletamatut kaalutõusu. Haigus, nagu ka selle ravi, kipub mõjutama organismi metaboolset aktiivsust.
Vananemisprotsessist või hormoonide taset otseselt mõjutavatest tingimustest tingitud ainevahetuse kiiruse muutused võivad põhjustada äkilist kaalutõusu. Inimesed, kes vähendavad oma aktiivsust ja ei kohanda oma toitumist vastavalt, võivad näha soovimatuid kilosid, mis lisanduvad nende kehale. Suurenev rasvade ja süsivesikute tarbimine võib vananevatel või aeglasema ainevahetusega inimestel kaasa tuua lisakaalu.
Meeleoluhäired võivad põhjustada ka ebatervislikke toitumisharjumusi. Kuigi need harjumused võivad olla ajutised, ei pruugi inimesed olla oma käitumisest täielikult teadlikud. Depressioon võib panna inimesi kasutama toitu toimetulekumehhanismina, et nad tunneksid end paremini või tunneksid end emotsionaalselt täis. Ärevus on teine seotud meeleoluhäire, mis võib sundida inimesi toitu kuritarvitama, et leevendada hirmu ja kõrget stressi.
Vanusega kaasnevad loomulikud muutused, nagu menopaus, võivad otseselt mõjutada hormoonide taset ja ainevahetust. Seda tüüpi muutuste korral kipub kaalutõus ilmnema keskosas. Vananemisega mitteseotud seisundid võivad samuti põhjustada äkilist kaalutõusu. Üks neist seisunditest on polütsüstiliste munasarjade sündroom, mis suurendab androgeenide hulka normaalsest tasemest kõrgemale. Hormoonravi võib tavaliselt need probleemid lahendada, kuid kaalutõus võib võtta aega, enne kui see taandub.