Maovähi kahtlustatavaid põhjuseid on palju. Nagu paljudel vähiliikidel, on siin nii sisemisi tegureid, nagu geneetiline eelsoodumus, kui ka väliseid tegureid, nagu kokkupuude keskkonnatoksiinidega. Nagu emakakaelavähk, on aga konkreetne patogeen – antud juhul teatud toksiinid – samuti kindlaks tehtud kui üks levinumaid maovähi põhjuseid.
Sisemiste tegurite hulgas, mis võivad põhjustada maovähki, on haruldased geneetilised haigused, nagu soole metaplaasia, mille puhul areneb mao regenereeriv vooder või muutub see vale tüüpi soolekoeks. Autoimmuunne atroofiline gastriit on samuti haruldane seisund, mille puhul keha immuunsüsteem arvab ekslikult, et mao limaskesta on võõrkude, ja püüab seda hävitada. Lihtne gastriit, mao limaskesta põletik ja ärritus, on samuti riskitegur, kui haigus on krooniline.
Maovähi põhjuste hulgas on ka teisi sisemisi tegureid. Selle esinemissagedus mõjutab mehi kolm korda sagedamini. Arvatakse, et naissuguhormoon östrogeen pakub teatud kaitsefunktsiooni maovähi vastu. Teatud etnilistel rühmadel, näiteks jaapanlastel, on selle vähivormi esinemissagedus elaniku kohta suurem, kuid pole kindlaks tehtud, kas põhjus on geneetiline või elustiil.
On loogiline, et maovähi, mida nimetatakse ka maovähiks, kõige tõenäolisemad põhjused on suukaudselt allaneelatud toksiinid. Kaks väga levinud toksiini, eriti kombineerituna, on tõestatud riskitegurid: liigne tubaka ja alkoholi tarbimine. Hinnanguliselt tabab raskeid suitsetajaid kaks korda tõenäolisem kui mittesuitsetajatel maovähk, tavaliselt selle ühenduskoha lähedal söögitoru toruga. Alkohol eemaldab mao kaitsva lima, muutes selle limaskesta kantserogeensete ainete suhtes haavatavaks.
Selle üle, kas muu suukaudne tarbimine või dieedid üldiselt on maovähi riskifaktorid, on endiselt vaieldav. Mõned terviseorganisatsioonid on hoiatanud suitsutatud, soolaga kuivatatud ja marineeritud toitude eest. Paljud samad organisatsioonid viitavad vastavalt sellele, et antioksüdandid, nagu A- ja C-vitamiinid värsketes puu- ja köögiviljades, on maovähi ennetavad ained.
Bakteriaalne infektsioon on üks peamisi kindlaksmääratud maovähi põhjuseid. Süüdlane on Helicobacter pylori. Hinnanguliselt on 50% maailma elanikkonnast see bakter ülemises seedetraktis. Kuni 80% neist inimestest kogeb vea esinemisest vähe või üldse mitte kahjulikku mõju; teistel võib esineda kergeid kuni tõsiseid reaktsioone, sealhulgas gastriiti. Umbes 2% nakatunud inimestest haigestub maovähki.
Hinnanguliselt kümnel protsendil maovähkidest on diagnoositud geneetiline põhjus. Seevastu 65–80% juhtudest on kaasatud bakter Helicobacter pylori. Selle surmava vähi üks pakilisemaid raskusi on see, et see on sageli asümptomaatiline ja selleks ajaks, kui füüsilisi sümptomeid märgatakse, võib see olla juba hilises staadiumis. Lisaks levib maovähk kergesti teistesse organitesse, nagu kopsud, maks ja lümfisõlmed.