Tsentraalne väsimus on kesknärvisüsteemist tulenev väsimuse vorm, mis ei pruugi olla vastus füüsiliselt rasketele tingimustele, vaid muudele teguritele, nagu teatud ühendite tase kehas. Keskse väsimuse korral tunnevad inimesed tugevat väsimust ja võivad soovida pikali heita või magada. Seda tüüpi väsimuse kujunemise selgitamiseks on mitmeid teooriaid ja see on teadlastele huvipakkuv teema, kuna see on seotud selliste seisunditega nagu krooniline väsimussündroom.
Väga kõrget serotoniini taset täheldatakse inimestel, kellel on keskne väsimus, ja paljudel inimestel on kõrgenenud ka serotoniini eelkäija trüptofaani tase. Mõned teadlased on väitnud, et see seisund tekib siis, kui liiga palju trüptofaani läheb vastusena metaboolsetele muutustele üle hematoentsefaalbarjääri, põhjustades serotoniini ületootmist. Inimesed on uurinud ka glükogeenivarude rolli, mõned uuringud näitavad, et kesknärvisüsteem reageerib kahanenud glükogeenile, käivitades keskse väsimuse, et kaitsta keha kahjustuste eest.
See seisund näib olevat seotud ööpäevarütmidega. Une-ärkveloleku tsükli normaalsetes unepunktides tekib organismidel sageli keskne väsimus isegi siis, kui väsimuseks pole füüsilist põhjust. Seda võib pidada kesknärvisüsteemi viisiks tulede vilkumiseks, et hoiatada inimesi, et etendus on algamas. Häiritud une-ärkveloleku tsüklitega inimestel võib tekkida äärmuslik väsimus, mõnikord paaritutel tundidel. Seda võib täheldada unetuse all kannatavatel inimestel, kes võivad päeva jooksul kogeda keskmist väsimust, kuid kes ei saa siiski magada.
Üks keskse väsimuse teooria viitab sellele, et see võib ilmneda siis, kui inimesed pingutavad üle. Kui inimesed treenivad liiga kaua, põhjustades sisetemperatuuri tõusu, samal ajal kui glükogeeni tase langeb, on kehal oht organeid kahjustada. Kesknärvisüsteem võib vallandada väsinud seisundi, et panna sportlane peatuma ja puhkama, eesmärgiga muuta inimene madala veresuhkru ja ülekuumenemise sümptomitest teadlikumaks. Kui inimesed on puhanud, näksinud, vedelikku võtnud ja maha jahtunud, võib neil olla taas energiat.
Tsentraalse väsimusega seotud seisunditega inimestel on mõnikord raskusi selle selgitamisega, kuna see ei ole otseselt seotud füüsilise aktiivsuse tasemega. Aju keemilise tasakaalu häirete tõttu võivad nad ühel päeval tegeleda regulaarse füüsilise tegevusega ja olla järgmisel päeval liiga väsinud, et end liigutada.