Nagu iga toiduga, mis on sisuliselt puhas rasv, on ka margariiniga seotud terviseprobleemid, eriti kui seda süüakse suurtes kogustes. Üks suurimaid võimalikke probleeme on suurenenud südamehaiguste risk. Paljud liigid sisaldavad suures koguses küllastunud rasvu ja ohtlikke transrasvu, mis teadaolevalt alandavad kasuliku kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli taset ja tõstavad madala tihedusega lipoproteiini (LDL) nime all tuntud kahjuliku kolesterooli taset.
Kui võid hakati oma kõrge küllastunud rasvade ja kolesteroolisisalduse tõttu seostama terviseriskidega, nagu südamehaigused, otsisid paljud inimesed alternatiivi. Sageli lähevad inimesed üle margariinile, milles sageli puudub kolesterool ja milles on vähemalt madalam küllastunud rasvade tase kui või ja sageli vähem kaloreid. Kolesterooli puudumise põhjuseks on see, et margariini valmistatakse tahkestatud taimsest rasvast, mitte loomsetest allikatest. Aja möödudes hakkasid tervishoiutöötajad märkima terviseprobleeme, nagu margariini tarbinud inimeste suurenenud risk haigestuda südamehaigustesse.
Teadlased on leidnud, et margariiniga seotud südamehaiguste risk tuleneb transrasvhapete ehk transrasvade olemasolust. Need ained tekivad taimeõli tahkumise protsessis ja neid on seostatud mitmete terviseprobleemidega. Tahked pulgad sisaldavad palju rohkem transrasvu kui pehmemad määrded. On näidatud, et transrasvad avaldavad kahjulikku mõju kolesteroolitasemele, mis on peamine südamehaiguste näitaja, kuigi margariin tegelikult kolesterooli ei sisalda. Transrasvad alandavad hea HDL-kolesterooli taset ja tõstavad organismis leiduva kahjuliku LDL-kolesterooli taset.
Veel üks margariiniga seotud südamehaiguste riski soodustav tegur on paljudes kaubamärkides leiduv küllastunud rasvade hulk. Kuigi küllastunud rasvu on vähem kui võis, võib mõnes margariinitootes olla kõrge sisaldus. Nende ebatervislike ainete kogused võivad olenevalt tootjast olla väga erinevad. Tarbijatel on reeglina hea otsida madala küllastunud rasvasisaldusega tooteid ja meeles pidada, et neid tuleb mõõdukalt kasutada.
Paljud tootjad on oma toodetest eemaldanud võimalikult palju transrasvu ning paljusid margariinitüüpe valmistatakse nüüd ka küllastumata rasvadega, nagu oliivi- või rapsiõli. Vähendatud küllastunud rasvasisaldusega ja transrasvadeta tooted on vähem kahjulikud kui teised, kuid neid tuleks siiski tarbida ainult mõõdukalt. Suure koguse mis tahes rasvase toidu tarbimine suurendab tõenäoliselt südamehaiguste tekkevõimalusi, kuid tarbimise piiramine küllastumata rasvade väikeses koguses vähendab seda riski.