Malaaria on olnud levinud paljudes maailma troopilistes ja subtroopilistes piirkondades – piirkondades, mis on levinud sirprakulise aneemiaga rahvastele. See tähelepanek tõi kaasa seose sirprakulise aneemia ja malaaria vahel. Teadlased on ka kinnitanud, et sirprakulise tunnusega inimesed, mis ei ole tegelik haigus, on malaaria tekke suhtes resistentsemad kui inimesed, kellel seda haigust või tunnust ei esine, luues seega veel ühe seose nende kahe haiguse vahel. Mõned teadlased usuvad ka, et see teave tõestab loodusliku valiku teooria tööd. Nad järeldavad, et evolutsioon ühendab sirprakulise aneemia ja malaaria positiivses valguses, viidates sellele, et keha võime arendada deformeerunud või sirbikujulisi punaseid vereliblesid muutis troopika põliselanikud ellujäämiseks sobivaks.
Kuigi pole täpselt teada, kuidas sirprakulise tunnusega inimesed malaariale paremini vastu peavad, usuvad teadlased, et sellega on seotud mitmed tegurid. Näiteks võivad selle tunnusega inimese punased verelibled sirbistada, kui veeniveres ehk veenides olevas veres on madal hapnikusisaldus. Arvatakse, et punaste vereliblede nakatumine malaariat põhjustavate parasiitidega põhjustab ka madalat hapnikupinget ja põhjustab sirbikust. Immuunsüsteem võib vaadelda sirbikujulisi vererakke sissetungijatena ja hävitada enne, kui parasiidid saavad täielikult sisse tungida. Mõned viitavad ka sellele, et malaaria eest vastutavad parasiidid võivad hävida otse sirprakkudes endas.
Mõned inimesed on aga vaidlustanud seoseid sirprakulise aneemia ja malaaria vahel. Asjaolu, et sirprakulise tunnusega inimesel on üldiselt geneetiline resistentsus malaaria suhtes, ei tähenda sugugi, et ta on immuunne haiguse põhjustaja parasiidi suhtes. Sellisel isikul on 25-protsendiline või suurem tõenäosus malaariasse alistuda ja sellesse surra. See on üks paljudest faktidest, mis sunnib mõningaid arste, teadlasi, teadlasi ja võhikuid tagasi lükkama neid kahte haigust ühendava loodusliku valiku teooria. Looduslik valik poleks suutnud arvesse võtta troopikast ja subtroopikast pärit populatsioonide ülemaailmset rännet sellistesse piirkondadesse nagu Euroopa ja Põhja-Ameerika, kus malaaria pole kunagi olnud nii levinud kui soojas ja niiskes kliimas.
Sirprakulise aneemia all kannatavad inimesed surevad tavaliselt enneaegselt deformeerunud punaste vereliblede tekke tõttu, mis on sisse viidud evolutsiooni eeldatavate kaitsemeetmete kaudu. Veel üks kaalutlus, mis tekitab vaidlusi sirprakulise aneemia ja malaaria loomuliku ja kasuliku seose üle, on tõsiasi, et tiotsüanaadiks nimetatavat ainet sisaldavad kohalikud toidud, nagu maniokk ja Aafrika jams, olid Aafrikas põhitoiduks. On tõestatud, et tiotsüanaat on sirprakuline vahend ja ajal, mil neid toiduaineid söödi põhitoiduna, oli sirprakuline haigus peaaegu tundmatu. Kui sirbikujulised vererakud aitavad malaaria vastu kaitsta, on küsimus, miks looduslike sirpivastaste omadustega toiduained on malaariapiirkonnas esmatarbekaubad, pannud mõned inimesed kahtlema looduslikus seoses, mis on kasulik nende kahe haiguse vahel.