Downi sündroomiga beebidel on tavaliselt üks või mitu mitmest füüsilisest tunnusest, sealhulgas lamedad ninad, väikesed kõrvad, madal lihastoonus, ebatavaliselt painduvad liigesed ja diagonaalselt kaldus silmad. Mõnedel imikutel võib esineda täiendavaid füüsilisi kõrvalekaldeid, näiteks südame- või muude organite häireid. Lapse kasvades võivad tekkida muud probleemid ja tüsistused, kuid neid probleeme teatakse või mõistetakse sageli alles hiljem.
Paljud Downi sündroomiga lapsed tuvastatakse enne sündi ultraheli ja amniotsenteesi abil. Imiku peas või näo arengus võib täheldada kõrvalekaldeid või amniotsentees võib paljastada täiendava kromosoomi. Sageli soovitatakse üle 35-aastastel naistel teha geenitesti.
Downi sündroomiga imikute kõige levinumad ja märgatavamad tunnused on nende näo ja ninapiirkonna lame välimus. Nende ninad on üldiselt väikesed, nagu ka nende suu, ja nende keel on sellega võrreldes sageli ebatavaliselt suur. Võrreldes teiste imikute silmadega võivad silmad olla mandlisemad või kissitavad.
Downi sündroomiga beebidel võib puududa ka lihastoonus. See võib ilmneda peaaegu kohe vastsündinu esmase testimise ajal. Nendel imikutel võib olla raskusi oma peade liigutamise või tõstmisega ning käed ja jalad võivad tunduda atroofeerunud, lõdvad või nõrgad. Paljudel Downi sündroomiga imikutel on ka nõrk imemisrefleks ning nende suu kuju tõttu võib imetamine või pudelist toitmine olla keerulisem. Uuringud on näidanud, et rinnaga toitmine on kasulik Downi sündroomiga imikutele, sest kord õpitud imemisliigutus aitab tugevdada lõualuu lihaseid.
Mõnedel imikutel on Downi sündroomi tunnused rohkem väljendunud kui teistel. Füüsilised vihjed on tavaliselt sünnihetkel olemas, kuid diagnoosi kinnitamiseks on tavaliselt vaja täiendavaid katseid. Mõned imikud sünnivad ka täiendavate sisemiste kõrvalekalletega, seega on kiire diagnoosimine oluline, et ravi saaks alustada võimalikult kiiresti.
Downi sündroomiga lastel võib olla teatud muid tunnuseid, kuid need avastatakse sageli alles hilisemas arengus. Näiteks on paljudel Downi sündroomiga lastel kerge kuni raske vaimne alaareng. Varajane sekkumine ja ravi koos nõustaja ja eripedagoogidega on sageli ülioluline tagamaks, et iga laps areneks täielikult välja.