Serotoniini ja depressiooni vaheline seos on keeruline. Lihtsaima seletuse kohaselt võib selle soolestiku ja kesknärvisüsteemi kaudu ringleva neurotransmitteri madal tase põhjustada otseselt depressiivset meeleolu ja ärevushäireid. See selgitus jätab tähelepanuta tõsiasja, et on mitmeid teisi tuvastatavaid neurotransmitteriid, mis mõjutavad meeleolu keemiat, nagu norepinefriin ja GABA. Mõnel juhul ei põhjusta madal serotoniini tase peamiselt depressiooni ja see võib tuleneda muudest ammendunud neurotransmitteritest või teguritest, mida teadus ei ole veel tuvastanud.
Lihtne lugu serotoniinist ja depressioonist on kasulik metafoor, kui seletada võhikutele nende kahe omavahelist seost, eriti kui ravimiseks soovitatakse ravimeid. On tõsi, et paljudel inimestel võib depressioon lakata, kui nad võtavad ravimeid, mida nimetatakse selektiivseteks serotoniini tagasihaarde inhibiitoriteks (SSRI-d). Need takistavad aju retseptoritel tagasihaaret sooritamast: teisisõnu haaravad ajus ringleva vaba serotoniini ja jätavad tuju tasakaalus hoidmiseks vähem maha. Kui SSRI takistab seda tegevust, on teoreetiliselt rohkem serotoniini, et võidelda depressiooni või ärevuse vastu. Inimesed, kellel on selline algeline serotoniini ja depressiooni vahelise seose määratlus, võivad tunda end mugavamalt, kui nad proovivad SSRI-d ja mõistavad depressiooni kui meditsiiniliselt esile kutsutud.
Kahjuks ei ole serotoniin ja depressioon alati otseselt seotud. SSRI-d ei leevenda depressiooni kõigil selle seisundiga inimestel. Need võivad vajada asendamist ravimitega, mis toimivad erinevatele neurotransmitteritele, nagu selektiivsed serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või ravimitega nagu atüüpilised antipsühhootikumid, mida üha enam propageeritakse raviresistentse depressiooni korral. Eelkõige ei poolda mõned arstid mõistet “ravile vastupidav”, kuna see näib patsiendile ebasoodsalt mõjuvat. Seisund näib olevat resistentne ainult siis, kui madalat serotoniini taset peetakse depressiooni ainsaks võimalikuks põhjuseks, ja enamik spetsialiste ei teeks seda viga.
Teine oluline osa serotoniini ja depressiooni mõistmisel on see, et tasakaal on väga oluline. Suurema koguse serotoniini lisamine kehasse võib põhjustada surmava haiguse, mida nimetatakse serotoniini sündroomiks. Koguseid tuleb veidi suurendada ja inimesed peavad olema ettevaatlikud, et nad ei võtaks rohkem kui ühte ravimit, mis võib tõsta serotoniini taseme ohtlikult kõrgele.
Sarnaselt võib öelda, et on teatud tüüpi depressiooni, mis tõenäoliselt ei reageeri hästi serotoniini tagasihaarde pärssimisele. Bipolaarsete või meeleoluhäiretega patsientidel võivad SSRI-d olla tugevalt negatiivsed. See juhtub kõige sagedamini siis, kui neil on ekslikult diagnoositud unipolaarne depressioon ja seda koheldakse sellisena. Bipolaarses ajus põhjustab ekstra vaba serotoniin sageli maania või hüpomaania.
Hiljutised arutelud SSRI-de kasutamise üle on tekitanud muret, et SSRI-d võivad aeg-ajalt põhjustada või esile kutsuda bipolaarse häire inimestel, kes seda haigust veel ei põe, kuid võivad olla selle suhtes haavatavad. See on veelgi enam põhjust mõista neurotransmitterite keerukust ja õrna tasakaalu ning seda, kuidas need võivad ajule mõjuda. Siiani jääb selle suhte täielik mõistmine kõrvale isegi psühhiaatrilise ja neuroloogilise valdkonna kõige haritumatest.